Hầu như ko mang bất kì đổi thay nào trong lối chơi của Left 4 Dead 2 PC so có phiên bản trước đó. Đến với game, người chơi sẽ được vào vai 1 trong 4 nhân vật còn sót lại giữa vô kể các zombie hung bạo. Left 4 Dead 2 cung cấp 4 nhân vật hoàn toàn mới với bối cảnh chính là ở đô thị New Orleans. Ngoài ra, trong game, người chơi còn bắt buộc đi lại trên rộng rãi đường phố, đầm lầy, nghĩa trang…của Deep South, Savannah.
